氯奎寧:會是病毒木馬屠城記的英雄嗎?

氯奎寧可能抗武漢肺炎?
在一開始我們先來看看簡化版故事

我們說的就是一個木馬屠城記真實版
病毒版木馬屠城記是這樣的:病毒本身就是一個包藏禍心的木馬。

#蛋白質的外殼裡面包裹著RNA鹼基。

當病毒這隻木馬,接觸到細胞表面的ACE2受體,就可以開啟城門長驅直入細胞。

但是病毒這個木馬,進到細胞後,總要運輸到適合的地點、時機,才能打開,讓躲在裡面的RNA鹼基做事啊!,

運輸的這條高速公路很重要,除了運輸之外,在中途,還可能還需要做一點加工。

這個加工大家可以這麼想:一個完美的木馬屠城記,作為主角的木馬,運輸的過程碰壞了怎麼辦?當然得要包上一些保護架。然後運進城內到特定位置了,城內不知情的木工,再把這些保護架拆開,這一拆開就不得了了,木馬裡面的士兵就可以長驅直入,控制整座城池了!

那氯奎寧,在這個故事中,可能幹了什麼事呢?

  1. 氯奎寧,搞亂那條運輸的道路了,木馬進不來人出不去,大家發不了大財。
  2. 氯奎寧,搞亂ACE2結構了,結果不讓木馬進不來。逼逼,我不認識你,想進來們都沒有。
  3. 氯奎寧,搞亂運輸過程中的加工。沒加工,木馬裡面的兵再厲害也出不來,燜也悶死你。

————————-以下開始正題———————————————–

由 Fvasconcellos – self-made by Fvasconcellos., 公有領域, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=951881

氯奎寧是一種被批准的瘧疾藥物,近幾年來,也在許多納米醫學研究中用於研究細胞中對納米顆粒的吸收。當然,目前最受矚目的是因為:可能具有治療武漢肺炎的潛力。

最近的許多臨床試驗和細胞培養研究表明,這種已有70年曆史的瘧疾藥物氯奎寧,可能具有針對武漢肺炎的治療功效,武漢肺炎是一種迅速傳播的病毒感染,可導致主要是肺炎,嚴重就是導致死亡。其中約2.5%的感染者。根據初步的臨床試驗結果,氯奎寧甚至已經被納入中國治療武漢肺炎的指南中。

但是,由於臨床試驗仍在進行中,且尚未有第一手獲得的試驗數據,因此在進行過早解釋時應謹慎行事。不過據估計,目前各國多種老藥新用的試驗下,治療的藥物可望比疫苗提早面世。因為疫苗的研發以及臨床測試,還需要更多時間,更別提還得要準備大量生產面世?而這些已經在臨床試驗的藥物,多半都沒有這些問題,前提是要確定有用。其中氯奎寧在台灣也有多家藥廠有生產能力,也有新聞出來表示台灣的疫情中心已經派人談定,在優先滿足台灣本身的需要前提下,才可以出口給其他國家。

作為一個疾病的治療用藥,最重要的當然是評估病人使用的安全性。氯奎寧及其衍生物羥氯奎寧作為安全,廉價的藥物,在瘧疾流行地區用甚至可以用作預防措施,也是許多自身免疫性疾病的日常治療方法,不過當然還是有其不好的副作用的。

長期使用後最常見的副作用,是對眼睛的傷害,還有關節痛。

氯奎寧,被拿來用在武漢肺炎的治療上,並不是憑空想到的。事實上,以前就有一些研究證明氯奎寧是可以治療病毒疾病的,其中就包含上一個冠狀病毒小魔王SARS,但氯奎寧的抗病毒機制仍是推測性的,以下是目前被認為較有可能的作用機制:

細胞會透過一些吞噬作用(Endocytosis),簡單說就是用細胞膜把細胞外面的東西“吃進去”,吃進去的東西總得要消化分解,我們的細胞會製造一些酸、酵素,到這些吞進去的胞器中,藉由這些酸以及酵素來分解被細胞吞進去的東西。

內吞作用,是細胞生理中很重要的一環,透過這個作用,細胞可以把細胞膜上的東西回收、吞進細胞外的東西,或者相反,把細胞內的東西送到細胞膜上、或者送到細胞外。

簡單來說,內吞作用,就是細胞內外重要的交通網絡。其中包含各種作用的酵素(Enzyme),在一邊運輸的同時,還可以做一點加工,這些酵素對於膜蛋白的作用、病毒的生理,都有非常重要的地位。

氯奎寧能抑制納米顆粒的吞噬作用

已經證實氯奎寧是常駐巨噬細胞的納米顆粒內吞作用的廣譜抑製劑。因此,響應臨床相關劑量的氯奎寧,氯奎寧減少了小鼠細胞以及單核吞噬細胞系統中各種尺寸(14奈米~2600 奈米)和不同形狀的(球形和盤狀)的合成納米顆粒的積累。

更詳細來看,是因為

氯奎寧是一種弱鹼,會被包裹在膜封閉的低pH值的胞器中,

當帶有鹼性氯奎寧,堆積在這些胞器時,就會干擾干擾吞噬作用過程中的酸化。

例如在引起瘧疾的過程中,吞噬作用就是瘧原蟲用來取得養分的重要過程,透過吞噬作用可以消化人體血紅素轉化成游離氨基酸,並且被瘧原蟲利用。這個重要過程中,當氯奎寧就會堆積在消化性的空胞內,影響消化液功能,瘧原蟲就沒辦法悠哉的生長了,而既然瘧原蟲生長的不滋潤了,瘧疾當然也就可能被治療或者延緩了。

氯奎寧對武漢肺炎的潛在影響

武漢肺炎處於與通常研究的合成納米顆粒相同的尺寸範圍(60-140 nm)和形狀(病毒結構傾向球形)。因此,可能是由氯奎寧來的抗武漢肺炎效應的機制之一,是由於抑制導致細胞執行內吞作用的能力普遍下降。

而根據已知,吞噬作用是冠狀病毒進入細胞的可能之一(也有與質膜直接融合的研究)。

例如,2003年鑑定出的SARS病毒和2004年鑑定出的人冠狀病毒NL63(HCoV-NL63)就是跟ACE2受體結合,觸發了內吞作用進入細胞。如果武漢肺炎也使用類似的ACE2引導的細胞進入機制?那就賓果了!!!

氯奎寧能影響內吞作用過程中,

蛋白質的加工成熟過程(Enzyme mediated protein maturation)

以上提到的氯奎寧誘導的Endosome-Lysosome融合的預防病毒機制,也可能會干擾一般的內吞運輸,例如細胞膜上受體循環。

不過,有趣的是,這個循環對ACE2受體也是很重要的,同時ACE2也被認為是武漢肺炎細胞進入所必需的。但是,以前的研究表明,氯奎寧對細胞培養中的SARS-CoV具有治療活性,但卻不會改變ACE27的細胞表面水平。

此外,治療劑量的氯奎寧基本上沒有改變SARS病毒表面糖蛋白的生物合成或糖基化。

目前看起來比較有機會的是:氯奎寧讓ACE2受體的糖基化有問題,這可能會影響ACE2受體的結構,當受體的結構有問題了,當然病毒結合就弱掉了。

另一種可能:氯奎寧已顯示出即使在病毒給予細胞後給藥,能在細胞培養物中顯示抗SARS病毒的活性。通過內吞作用進入細胞後,病毒粒子表面的刺突蛋白(Spike protein)必須被駐留的內噬體蛋白酶(Endosome protease)裂解,該酶在內噬體(Endosome)酸化後才會被激活。這種切割會使得病毒的刺突蛋白中發生結構變化(Conformational change),使病毒和內噬體(Endosome)膜結合在一起,從而實現融合。氯奎寧誘導的內噬體(Endosome)酸化抑制可能會改變這種融合事件,使病毒停滯在內噬體(Endosome)中。

發表迴響

這個網站採用 Akismet 服務減少垃圾留言。進一步了解 Akismet 如何處理網站訪客的留言資料